Un angelo custode per il patrimonio genetico, un pericoloso fautore di morte per i neuroni del cervello:
ecco come agisce la proteina p53 nella malattia di Huntington
Identificato un nuovo meccanismo alla base della tossicità esercitata sui neuroni del cervello dalla proteina mutata responsabile della malattia di Huntington, uno dei più gravi disordini ereditari che portano a degenerazione il sistema nervoso centrale. Nella tossicità della forma alterata di Huntingtin, questo il nome della proteina in questione capace di scatenare la devastante malattia, un ruolo fondamentale è giocato da una squadra di enzimi che, mobilitandosi in risposta alla sua presenza, concorrono a rendere attivo uno dei principali guardiani dell’integrità della cellula e del genoma, il fattore p53. Per p53, a volte, proteggere può significare anche condurre le cellule sulla via del suicidio e attraverso quest’ultima strada Huntingtin mutata provoca la morte dei neuroni. Grazie al traguardo raggiunto, le proteine che inducono le cellule del cervello a intraprendere questo viaggio senza ritorno potrebbero diventare il punto d’attacco per intervenire sulla malattia. La scoperta è stata realizzata da un’équipe di scienziati del Laboratorio Nazionale CIB – Area Science Park di Trieste e dell’Università degli Studi di Trieste guidata da Giannino Del Sal, in collaborazione con la Sissa di Trieste e con l’Università degli Studi del Piemonte Orientale e viene pubblicata online questa settimana dall’autorevole rivista scientifica Proceedings of the National Academy of Sciences.
Le cellule all’interno dell’organismo si trovano continuamente a fronteggiare situazioni di stress generate, per esempio, dalla perturbazione del metabolismo o dal danneggiamento del proprio patrimonio genetico. Non si tratta di eventi poi tanto rari, per questo motivo la sopravvivenza e il corretto funzionamento delle cellule all’interno di organi e tessuti dipendono fortemente da un sistema fondamentale di protezione fondato su sensori capaci di lanciare allarmi molecolari, in modo da scatenare una risposta adeguata rispetto al tipo di pericolo che incombe.
Una proteina, in particolare, ha un ruolo centrale nel sistema di sorveglianza dell’integrità della cellula e del suo patrimonio genetico: il fattore p53.Grazie all’azione di p53, in situazioni di stress, la cellula riesce a fermare le sue normali attività per dare priorità alla risoluzione dei problemi che la sovrastano, evitando così l’accumulo di danni su danni e il rischio di andare incontro a un destino tumorale. E se il quadro dovesse risultare troppo compromesso è sempre grazie a p53 che viene attuato una sorta di programma genetico d’emergenza per portare la cellula al suicidio.
Era già noto da alcuni anni che p53 ha un ruolo anche nella malattia di Huntington, un gravissimo disordine neurodegenerativo causato da un particolare tipo di mutazione nel gene che codifica per Huntingtin. una proteina la cui funzione normale è a tutt’oggi non completamente definita. Della sua controparte mutata, qualcosa si sa: è talmente tossica da causare le devastanti manifestazioni patologiche proprie della malattia, come la graduale e selettiva perdita dei neuroni di alcune regioni del cervello, con conseguente compromissione nelle persone affette delle capacità cognitive e motorie.
In questa scena, in che modo entra in gioco p53, ovvero quello che viene definito uno dei più formidabili guardiani del patrimonio genetico o anche uno dei più importanti soppressori della trasformazione tumorale?
Lo studio condotto da Giannino Del Sal, Professore ordinario di Biologia Cellulare presso la Facoltà di Medicina dell’Università degli Studi di Trieste e Responsabile dell’Unità di Oncologia Molecolare del Laboratorio Nazionale CIB (LNCIB) – Area Science Park di Trieste, svela ora il meccanismo molecolare attraverso cui si esplica la tossicità di Huntingtin mutata attraverso p53.
«In condizioni normali – spiega Del Sal – p53 è presente nelle cellule in una forma, potremmo dire, “dormiente” e a livelli molto bassi. Questo fattore, però, viene risvegliato e accumulato al minimo segnale di stress grazie all’azione combinata e complessa di diverse proteine: enzimi che rilevano problemi e danni e intervengono su p53 modificandolo con l’aggiunta di particolari gruppi chimici e ancora facendogli cambiare conformazione. Il tutto al fine di renderlo attivo o più attivo, a seconda dei casi, e capace di avviare l’espressione di un programma di geni attraverso il quale la cellula reagisce alla situazione che si trova a fronteggiare».
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